2010年新版《慢性乙型肝炎防治指南》(二)

十二、核苷(酸)类似物治疗

　　(一)目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物药物有5种，我国已上市4种。

　　1、拉米夫定

　　国内外随机对照临床试验结果表明，每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平；HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%;治疗前ALT水平较高者，其HBeAg血清学转换率较高。随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性。

　　拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)。

　　2、阿德福韦酯

　　国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制、促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时，HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;耐药率分别为0%、1.6%和3.1%。对HBeAg阴性患者治疗5年，HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%；治疗4年、5年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%；治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%。

　　阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常，且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低。多项研究结果显示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者，联合阿德福韦酯治疗均有效。

　　3、恩替卡韦

　　一项随机双盲对照临床试验表明，对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%，均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg血清转换率相似(21%和18%)。对于HBeAg阴性患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70%。

　　长期随访研究表明，对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的的持HBVDNA抑制效果。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%～3.3%。研究结果还提示，拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高，故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似。

　　4、替比夫定

　　一项为期2年的全球多中心临床试验表明， HBeAg阳性患者治疗52周时，替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%，均优于拉米夫定治疗组，但其 HBeAg血清转换率(22.5%)与后者相似；HBeAg阴性患者治疗52周时，其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时，其总体疗效(除HBeAg消失及血清转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组。我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定。国内外临床研究提示，基线HBV DNA<109拷贝/mL 及ALT³2ULN的HBeAg阳性患者，或HBV DNA<107拷贝/mL 的HBeAg阴性患者，经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL，治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率。

　　替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%，而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%。

　　5、替诺福韦酯

　　TDF与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小，治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。

　　在一项随机双盲对照临床试验中，TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者 HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为76%和13%，的性eALT复常率分别为68%和54%；对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为93%和63%；该研究显示抑制HBV的作用优于ADV，未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变。持续应用替诺福韦酯治疗3年时，72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA<400 拷贝/mL，亦未发现耐药变异。

　　(二)核苷(酸)类似物治疗的相关问题

　　1.治疗前相关指标基线检测：(1)生化学指标，主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等；(2)病毒学标志，主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe；(3)根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许，治疗前后最好行肝穿刺检查。

　　2、治疗过程中相关指标定期监测：（1）生化学指标，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；（2）)病毒学标志，主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治疗开始后1-3个月检测1次，以后每3-6个月检测1次；（3）根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。

　　3、预测疗效和优化治疗：有研究表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是，各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。

　　4、密切关注患者治疗依从性问题：包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。

　　5、少见、罕见不良反应的预防和处理：核苷(酸)类似物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预。

　　十三、免疫调节治疗

　　免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗的患者，如有条件可用胸腺肽α1 1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月 (II-3)。胸腺肽α1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。

　　十四、中药及中药制剂治疗

　　中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果，但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。

十五、抗病毒治疗推荐意见

　　(一) 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者

　　慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-a 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。 对年龄>40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。

　　非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。

　　(二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者

　　1、普通IFN-a 3～5 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。

　　2、聚乙二醇IFN-a 2a 180 mg，每周1次，皮下注射，疗程1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。

　　3、聚乙二醇IFN-a 2b 1.0～1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，疗程1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。

　　4、拉米夫定 100 mg，每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年(经过至少两次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药 (II)，但延长疗程可减少复发。

　　5、阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定(II)。

　　6、恩替卡韦 0.5 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。

　　7、替比夫定 600 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。

　　(三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者

　　此类患者复发率高，疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。

　　1、普通IFN-a 剂量用法同前，疗程至少1年 (I)。

　　2、聚乙二醇IFN-a2a 180mg，剂量用法同前，疗程至少1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。

　　3、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定剂量用法同前，但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半(经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药(II)。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。

　　(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者

　　HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA ≥103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。

　　干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。

　　(五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者

　　对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II-2)。

　　干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 (Ⅱ)。

　　(六)核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗

　　1、严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期)，特别是当这些患者<30岁时，应当尽量避免使用核苷(酸)类似物治疗。

　　2、谨慎选择核苷(酸)类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。

　　3、治疗中密切监测、及时联合治疗：定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗。

　　4、一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好[95]。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少，有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗;对于未应用过其它核苷类似物者，亦可换用恩替卡韦。对于核苷(酸)类发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。

　　5、尽量避免单药序贯治疗：有临床研究显示，因对某一核苷(酸)类发生耐药而先后改用其它苷(酸)类药物治疗，可筛选出对多种苷(酸)类耐药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗。

十六、特殊情况的处理

　　(一) 经过规范的普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者，若有治疗指征可以选用核苷(酸)类似物再治疗(Ⅰ)。

　　(二)对于核苷(酸)类似物规范治疗后原发性无应答的患者，即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度<2 log10，应改变治疗方案继续治疗(Ⅲ)。

　　(三) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者

　　对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg;若为阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。

　　对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体)治疗时，应密切监测HBV DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。

　　在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间 (II-1, II-3)：(1)对于基线HBV DNA<2 000 IU/mL的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续治疗6个月(Ⅲ);(2)基线HBV DNA水平较高(>2 000 IU/mL)的患者，应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准(Ⅲ)。(3)对于预期疗程≤12个月的患者，可以选用拉米夫定(Ⅰ)或替比夫定(Ⅲ)。(4)对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯(Ⅲ)。(5)核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。(6)干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。

　　(四)HBV/HCV 合并感染患者的治疗

　　对此类患者应先确定是那种病毒占优势，然后决定如何治疗。如患者HBV DNA≥104拷贝/mL，而HCV RNA测不到，则应先治疗HBV感染。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者，应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。

　　(五)HBV和HIV合并感染患者的治疗

　　对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗(Ⅲ)。对一过性或轻微ALT升高(1～2×ULN)的患者，应当考虑肝活检(Ⅱ-3)。

　　对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者(CD 4>500/mm3)，应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。

　　对于正在接受有效HARRT治疗的患者，若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗(Ⅱ-3)。对于拉米夫定耐药患者，应当加用阿德福韦酯治疗(Ⅲ)。

　　当需要改变HAART方案时，除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物(Ⅱ-3)。

　　(六)乙型肝炎导致的肝衰竭

　　由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗(III)。

　　HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBVDNA可检出，均应使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗(III)。

　　(七)乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌(HCC)

　　初步研究显示，HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一[107]，且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期[108]，因此，对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗。

　　(八)肝移植患者

　　对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者，如HBV DNA可检测到，最好于肝移植术前1～3个月开始服用拉米夫定，每日100 mg口服；术中无肝期给予HBIG；术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU至每月应用800 U) (II)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150 mIU/mL，术后半年内最好大于500 mIU/mL)，但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。另外，对于复发低危者(肝移植术前HBVDNA阴性，移植后2年HBV未复发)，可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防(II)

　　(九)妊娠相关情况处理

　　育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷(酸)类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕(I)。

　　在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦)，在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。

　　妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗(III)。

　　(十)儿童患者

　　对于12岁以上(体重≥35kg)慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN-a治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为3～6 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I)，或阿德福韦酯。

　　十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗

　　HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标 (Ⅱ-2，II-3)。

　　抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。

　　十八、抗纤维化治疗

　　或核苷 (酸)有研究表明，经IFN-a 类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。

　　多个抗肝纤维化中成药方剂在实验和临床研究中显示一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步验证其疗效。

　　十九、患者随访

　　治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每3~6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。

　　对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和超声显像检查;必要时应作肝组织学检查。

　　对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者 (>40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)，应每3～6个月检测AFP和腹部超声显像 (必要时作CT或MRI)，以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1～2年进行胃镜检查或上消化道X线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。